Thujone
1-(1-Methylethyl)-4-methylbicyclo[3.1.0]hexan-3-one
Thujan-3-one · Absinthone · 3-Sabinone · α-Thujone · β-Thujone
化学組成 · Constituent
1-(1-Methylethyl)-4-methylbicyclo[3.1.0]hexan-3-one
Thujan-3-one · Absinthone · 3-Sabinone · α-Thujone · β-Thujone
化学組成 · Constituent
Thujone gồm hai đồng phân α và β luôn xuất hiện cùng nhau trong tự nhiên, với tỉ lệ thay đổi tuỳ tinh dầu. α-Thujone độc hơn β-thujone khoảng 5 lần qua đường tiêm dưới da. Hợp chất là chất chặn không cạnh tranh thụ thể GABA, gây co giật và độc thần kinh.
Trên da. Ở 4 phần trăm trên tình nguyện α-thujone không kích ứng và không gây mẫn cảm. Hấp thu qua da khoảng 2 đến 5 phần trăm.
Đường uống. LD50 cấp tính trên chuột 190 đến 500 mg/kg. LD50 phúc mạc 1.250 mg/kg. Uống 250 mg/kg gây co giật và tử vong ở chuột nhắt.
Thần kinh. Trên người ghi nhận co giật sau khi uống tinh dầu thujone-rich. Liều thấp nhất gây co giật là 12 giọt sage Dalmatian, tương đương 150 đến 200 mg thujone hoặc 2.2 đến 2.9 mg/kg. 20 giọt tinh dầu thuja uống hai lần mỗi ngày trong 5 ngày gây co giật cơn tonic và tử thương sọ. Chuột chuyển hoá thujone nhanh hơn người 10 lần, vì vậy người có thể nhạy hơn 10 lần với độc tính thần kinh thujone.
Cơ chế. Thujone đối kháng không cạnh tranh GABA-A, chặn kênh chloride gây neuron quá kích. Có khả năng vượt hàng rào máu não.
Mãn tính 14 tuần. NOAEL co giật chuột đực 10 mg/kg, chuột cái 5 mg/kg.
Mãn tính 2 năm. Chuột uống 12.5, 25 hoặc 50 mg/kg/ngày hỗn hợp thujone. Liều cao gây tử vong sớm. Có tăng u nhú tuyến bao quy đầu ở chuột đực, nhưng không phụ thuộc liều. Không có bằng chứng sinh ung thư ở chuột cái hoặc chuột nhắt.
Đột biến gen. Không gây đột biến trong Salmonella hay E. coli, có hoặc không S9. Genotoxic nhẹ trong micronucleus test ở chuột nhắt cái.
Thujone comprises α and β isomers always found together in nature, in proportions that vary greatly between oils. α-Thujone is about 5 times more toxic than β-thujone by subcutaneous route. The compound is a non-competitive GABA receptor antagonist, causing convulsions and neurotoxicity.
Skin. At 4 percent on volunteers α-thujone was neither irritating nor sensitizing. Dermal absorption is around 2 to 5 percent.
Oral. Acute oral LD50 in rats was 190 to 500 mg/kg. Acute intraperitoneal LD50 was 1,250 mg/kg. Oral dosing at 250 mg/kg caused convulsions and death in mice.
Nervous system. Convulsions have been reported in humans after ingestion of thujone-rich oils. The lowest convulsant dose was 12 drops of Dalmatian sage, equivalent to 150 to 200 mg of thujone or 2.2 to 2.9 mg/kg. Taking 20 drops of thuja oil twice daily for 5 days caused a tonic seizure and skull fracture in one case. Rats metabolize thujone about 10 times faster than humans, so humans may be 10 times more susceptible to thujone neurotoxicity.
Mechanism. Thujone non-competitively antagonizes GABA-A, blocking chloride channels and causing neuronal hyperexcitation. The compound crosses the blood-brain barrier.
Subchronic 14 weeks. Convulsion NOAEL was 10 mg/kg in male rats and 5 mg/kg in females.
Chronic 2 years. Rats given 12.5, 25 or 50 mg/kg/day of mixed thujone. High doses caused early mortality. Increased preputial gland carcinoma in male rats, but not dose-dependent. No carcinogenicity evidence in female rats or mice.
Mutagenicity. Not mutagenic in Salmonella or E. coli, with or without S9. Slightly genotoxic in a micronucleus test in female mice.
| Western red cedar | 63.5 – 84.0 % α / 4.9 – 15.2 % β |
| Genipi | 79.8 % α / 10.4 % β |
| Wormwood (sea) | 63.3 % α |
| Thuja | 48.7 – 51.5 % α / 7.9 – 9.9 % β |
| Sage (Dalmatian) | 13.1 – 48.5 % α / 3.9 – 19.1 % β |
| Wormwood (white) | 25.7 – 36.8 % α / 2.0 – 9.0 % β |
| Wormwood | 2.3 – 3.4 % α / 33.1 – 59.9 % β |
| Tansy | 1.1 % α / 45.2 % β |
| Mugwort (great) | 34.0 % β |
| Lanyana | 22.5 % α / 8.9 % β |
| Boldo | 14.3 % α / 7.2 % β |
| Mugwort (common, camphor/thujone CT) | 11.4 % α |
| Artemisia vestita | 1.8 % α / 0.7 % β |
| Tansy (blue) | 0 – 0.2 % |
| Sage (Greek) | 1.6 % β |
α- và β-Thujone đều được giải độc nhanh qua oxi hoá phụ thuộc CYP. Ở thỏ, thujone được hydroxyl hoá thành 4-p-menthanol-2-one và thải qua nước tiểu dưới dạng glucuronide. Ở chuột nhắt, α-thujone chuyển thành 7-hydroxy-α-thujone là chất chuyển hoá chính.
Ở người, α-thujone chủ yếu chuyển thành 4-hydroxy và 7-hydroxythujone qua CYP2A6. α-Thujone ức chế CYP2A6 với IC50 15.4 µM và CYP2B6 với IC50 17.5 µM, vì vậy có thể kéo dài và tăng cường độc tính của chính nó.
α- and β-Thujone are both rapidly detoxified through CYP-dependent oxidative metabolism. In rabbits, thujone is hydroxylated to 4-p-menthanol-2-one and excreted in urine as a glucuronide. In mice, α-thujone is metabolized to 7-hydroxy-α-thujone as the major product.
In humans, α-thujone is mainly metabolized to 4- and 7-hydroxythujone by CYP2A6. α-Thujone inhibits CYP2A6 with an IC50 of 15.4 µM and CYP2B6 with an IC50 of 17.5 µM, so it can prolong and augment its own toxicity.
Truyền thuyết về độc tính absinthe gắn với thujone hầu hết không có bằng chứng. Absinthe lịch sử có hàm lượng thujone thấp, từ 0 đến 4.3 mg/L. Hội chứng absinthism là do uống dài hạn rượu mạnh kết hợp nhiều cấu tử thực vật.
Ở liều cao, thujone gây giảm khả năng tập trung và tăng lo âu, không có hoạt tính giống THC như từng được giả định.
The folklore tying absinthe toxicity to thujone is largely unsupported. Historical absinthes contained low thujone levels of 0 to 4.3 mg/L. Absinthism syndrome reflects long-term consumption of high-strength alcohol with multiple plant constituents.
At high doses, thujone reduces attention and increases anxiety. It does not produce THC-like activity as once hypothesized.