Methyleugenol
3,4-Dimethoxy-(2-propenyl)benzene
O-Methyleugenol · Eugenol methyl ether · 4-Allylveratrole
化学組成 · Constituent
3,4-Dimethoxy-(2-propenyl)benzene
O-Methyleugenol · Eugenol methyl ether · 4-Allylveratrole
化学組成 · Constituent
Methyleugenol là phenylpropenoid ether, được NTP xếp là 'có lý do dự đoán gây ung thư cho người', dựa trên bằng chứng đầy đủ về tính gây ung thư ở động vật thí nghiệm. Hội đồng Châu Âu liệt vào nhóm chất nghi ngờ là chất gây ung thư genotoxic không thể đặt MDI.
Trên da. Thử nghiệm ở 8 phần trăm trên 25 người tình nguyện không gây kích ứng và không gây mẫn cảm. Trong nghiên cứu đa trung tâm toàn cầu trên 218 bệnh nhân viêm da nhạy cảm với hương liệu, 4 (1.8 phần trăm) phản ứng với 5 phần trăm methyleugenol.
Độc tính cấp. LD50 cấp tính trên chuột qua đường uống 810 đến 1.560 mg/kg. LD50 cấp tính qua da trên thỏ vượt 5 g/kg. NOAEL cấp tính được ước tính 10 mg/kg ở chuột và chuột nhắt.
Độc tính gan và tiêu hoá. Trong nghiên cứu 14 tuần và 90 ngày qua đường uống, methyleugenol gây thay đổi chuyển hoá protein, đường và mỡ, tăng enzyme alanine aminotransferase và sorbitol dehydrogenase, biến đổi tế bào gan và teo niêm mạc dạ dày. NOAEL 90 ngày là 10 mg/kg ở chuột.
Sinh sản. Cho chuột mang thai 80, 200, 500 mg/kg/ngày trong thai kỳ ngày 6 đến 19, liều trung và cao gây giảm cân mẹ và độc gan nhẹ. NOAEL độc tính phát triển 200 mg/kg, nhưng có một loại bất thường xương ở liều cao.
Đột biến gen. Methyleugenol gây đột biến trong DNA repair test Bacillus subtilis và Saccharomyces cerevisiae, nhưng âm tính trong Ames test. Khi biểu hiện sulfotransferase người trong S. typhimurium TA100, hợp chất tạo các DNA adduct. Hợp chất gây độc gen trên tế bào gan chuột và tạo adduct với DNA và protein ở chuột và chuột nhắt.
Ung thư. Trong nghiên cứu hai năm trên chuột F344 và chuột nhắt B6C3F1, methyleugenol cho qua sond ở 37, 75 hoặc 150 mg/kg/ngày 5 ngày/tuần gây ung thư rõ ở mọi nhóm. Tăng đáng kể u gan và u dạ dày tuyến ở cả hai giới. NOAEL cho một số loại u là 37 mg/kg/ngày.
Khuyến nghị an toàn. NOAEL 90 ngày 10 mg/kg/ngày, giảm 10 lần cho phơi nhiễm suốt đời cho 1 mg/kg/ngày. Với biến thiên cá nhân người 5 lần, lấy 0.05 mg/kg/ngày và áp dụng hệ số 5 cho 0.01 mg/kg/ngày, tương đương 0.02 phần trăm qua da.
Methyleugenol is a phenylpropenoid ether classed by NTP as 'reasonably anticipated to be a human carcinogen' based on sufficient evidence of carcinogenicity in experimental animals. The Council of Europe lists it among substances suspected of being genotoxic carcinogens for which no MDI can be set.
Skin. An 8 percent test on 25 volunteers caused no irritation and no sensitization. In a worldwide multicenter study on 218 dermatitis patients with proven fragrance sensitization, 4 (1.8 percent) reacted to 5 percent methyleugenol.
Acute toxicity. Acute oral LD50 in rats 810 to 1,560 mg/kg. Acute dermal LD50 in rabbits exceeded 5 g/kg. The acute NOAEL was estimated at 10 mg/kg in rats and mice.
Hepatic and gastrointestinal toxicity. In 14-week and 90-day oral studies, methyleugenol altered protein, carbohydrate and fat metabolism, raised alanine aminotransferase and sorbitol dehydrogenase, caused hepatocellular changes and gastric mucosal atrophy. The rat 90-day NOAEL is 10 mg/kg.
Reproductive. Pregnant rats given 80, 200, 500 mg/kg/day on gestational days 6 to 19 showed mid- and high-dose reductions in maternal weight gain and mild hepatotoxicity. Developmental toxicity NOAEL was 200 mg/kg, but one type of skeletal abnormality increased at the high dose.
Mutagenicity. Methyleugenol was mutagenic in the Bacillus subtilis DNA repair test and Saccharomyces cerevisiae, but negative in the Ames test. When human sulfotransferases were expressed in S. typhimurium TA100, the compound formed DNA adducts. Methyleugenol is genotoxic in rat hepatocytes and forms adducts with DNA and proteins in rats and mice.
Cancer. In a two-year study on F344 rats and B6C3F1 mice, methyleugenol given by gavage at 37, 75 or 150 mg/kg/day five days per week produced clear evidence of carcinogenesis in all groups. Significant increases in liver and glandular stomach tumors occurred in both sexes. The NOAEL for some tumor types was 37 mg/kg/day.
Safety recommendation. 90-day NOAEL 10 mg/kg/day, reduced 10-fold for lifetime exposure to 1 mg/kg/day. With 5-fold human variability, taking 0.05 mg/kg/day and applying a 5-fold factor gives 0.01 mg/kg/day, equivalent to 0.02 percent dermal.
| Tea tree (black) | 97.7 % |
| Pine (huon) | 95.0 – 97.0 % |
| Snakeroot | 36.1 – 44.5 % |
| Pimento berry | 2.9 – 13.1 % |
| Pteronia | 7.2 % |
| Basil (estragole CT) | 0 – 4.2 % |
| Laurel leaf | 1.4 – 3.8 % |
| Rose (Damask) | 0.5 – 3.3 % |
| Champaca (white) | 2.3 % |
| Calamus (tetraploid form) | tr – 2.0 % |
| Pimento leaf | tr – 1.9 % |
| Tuberose | 1.7 % |
| Betel | 0.3 – 1.7 % |
| Citronella | 0 – 1.7 % |
| Hyacinth | 1.5 % |
| Tarragon | 0.1 – 1.5 % |
| Chaste tree | 0 – 1.5 % |
| Bay (West Indian) | 0 – 1.4 % |
| Nutmeg (East Indian) | 0.1 – 1.2 % |
| Myrtle | 0.3 – 1.0 % |
Con đường chuyển hoá chính ở chuột tác động vào nhóm propenyl chứ không phải nhóm methoxy. Sản phẩm chính gồm 20-hydroxy-3,4-dimethoxyphenylpropanoic acid, 3,4-dimethoxycinnamic acid và 3,4-dimethoxybenzoic acid.
Hydroxyl hoá tạo 1'-hydroxymethyleugenol, có thể chuyển tiếp thành 1'-sulfooxymethyleugenol, có khả năng là chất gây ung thư cuối cùng. Tốc độ 1'-hydroxyl hoá trong gan người dao động đến 27 lần giữa các cá nhân, nhưng đa số ở mức tương đương chuột.
Hấp thu qua da người ước tính 2 đến 5 phần trăm theo các hệ số thấm. Methyleugenol được phát hiện trong huyết thanh của 98 phần trăm 206 mẫu người trưởng thành ở Mỹ, ở nồng độ trung bình 24 pg/g.
The major metabolic route in rats involves modification of the propenyl group rather than the methoxy groups. Principal products include 2'-hydroxy-3,4-dimethoxyphenylpropanoic acid, 3,4-dimethoxycinnamic acid and 3,4-dimethoxybenzoic acid.
Hydroxylation yields 1'-hydroxymethyleugenol, which can be further metabolized to 1'-sulfooxymethyleugenol, the likely ultimate carcinogen. The rate of 1'-hydroxylation in human livers varies up to 27-fold among individuals, but most fall within the rat-equivalent range.
Human dermal absorption is estimated at 2 to 5 percent based on permeability coefficients. Methyleugenol was detected in serum of 98 percent of 206 samples from US adults at a mean concentration of 24 pg/g.
Methyleugenol có cấu trúc gần với estragole và safrole, và cả ba đều thuộc nhóm phenylpropenoid gây ung thư. So sánh DNA adduct và BMDL10 cho thấy không có sự khác biệt lớn về tiềm năng gây ung thư giữa ba hợp chất.
Nhà cung cấp tinh dầu hiện đại có một số loại oil hoa hồng và một số khác đã được chọn lọc để giảm hàm lượng methyleugenol. Trong tinh dầu thường, hợp chất xuất hiện ở mức rất nhỏ trong rose, nutmeg, basil và một số khác.
Methyleugenol is structurally close to estragole and safrole, all three carcinogenic phenylpropenoids. Comparison of DNA adducts and BMDL10 values shows no major difference in carcinogenic potential among the three compounds.
Modern essential oil suppliers offer rose and several others that have been selected to reduce methyleugenol content. In standard oils, the compound appears at very low levels in rose, nutmeg, basil and others.